认知功能下降减慢35%,老年痴呆症治疗“拐点”到了?_当前热讯
- 商洛在线
- 2023-05-22 13:56:57
- 来源:中国新闻周刊
阿尔茨海默病新药频出背后
中国新闻周刊记者:牛荷
(资料图片)
发于2023.5.22总第1092期《中国新闻周刊》杂志
近日,美国礼来公司宣布阿尔茨海默病药物多纳单抗的Ⅲ期临床试验取得积极结果。与安慰剂相比,多纳单抗将阿尔茨海默病患者的认知功能下降速度减慢了35%。
礼来表示,本季度将向美国食品和药物管理局(FDA)递交多纳单抗的上市申请。如果获批,多纳单抗将成为美国第三种治疗阿尔茨海默病的单抗类药物。前两种分别是阿杜卡玛单抗和仑卡奈单抗,分别于2021年6月和今年1月获得FDA的上市批准。
“多纳单抗并不能治愈阿尔茨海默病,但它与FDA之前批准的另外两种药物一起,可能会成为漫长而令人沮丧的阿尔茨海默病治疗探索过程中的一个转折点。”《纽约时报》的报道中这样写道。
据世卫组织2020年年底数据,阿尔茨海默病和其他形式的痴呆症已跻身全球十大死因之列。然而,因为阿尔茨海默病发病机制不明确,药物研发失败率居高不下。
英国剑桥大学认知神经学教授、剑桥大学医院痴呆症联合负责人詹姆斯·罗接受《中国新闻周刊》采访时表示,多纳单抗和仑卡奈单抗临床试验带来的主要影响是“乐观的”,即人们不仅将阿尔茨海默病看作一种疾病,而且认为它是一种可以而且必须治疗的疾病。
“拐点”到了吗?
阿尔茨海默病俗称“老年痴呆症”,是一种逐渐加重的脑部疾病,由大脑中的神经元受损引起。
这一疾病使大脑受损的首先是负责记忆、语言和思维的部分。随着神经细胞损伤扩展到大脑中支持行走和吞咽等基本功能的部分时,会导致患者卧床不起,需要全天候护理。研究表明,65岁及以上的人在诊断出阿尔茨海默病后平均可存活4~8年,但有些患者能存活20年。
虽然阿尔茨海默病的具体病因尚不完全清楚,但它的特点是大脑发生变化,包括β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积和tau蛋白过度磷酸化引起的神经纤维缠结,导致神经元及其连接丢失。阿尔茨海默病发病机制的众多假说中,“Aβ假说”最为主流。这一假说认为聚集在大脑内部的β-淀粉样蛋白是导致阿尔茨海默病的“元凶”,多纳单抗便基于“Aβ假说”研发。
前述礼来Ⅲ期临床试验中,包括近1200名60~85岁早期阿尔茨海默病患者,其tau蛋白水平中等。18个月里,参与者每两周接受一次多纳单抗或安慰剂静脉注射。基于阿尔茨海默病评定量表,与安慰剂相比,患者认知功能的临床衰退速度减缓了35%。
基于更常用的临床痴呆评定量表,结果显示同期患者认知能力衰退速度减缓36%。1年内评分没有衰退的用药者达到47%,是安慰剂组的一倍多。数据还显示,多纳单抗在使用6个月时,清除了34%患者的β-淀粉样蛋白,12个月时这一清除比例增加到了71%。阿尔茨海默病评定量表,即对参与者日常生活的认知和活动进行评估,是多纳单抗测量的主要终点。临床痴呆评定量表,即对参与者记忆力、定向力、判断和解决问题能力、个人自理能力等6个方面评估。
据美国消费者新闻与商业频道5月3日报道,美国阿尔茨海默病协会首席科学官玛丽亚·卡里略在一份声明中表示,“这是迄今为止阿尔茨海默病治疗的最有力的Ⅲ期数据,进一步强调了我们在阿尔茨海默病领域所处的拐点。”
周凌昀是一名药企工作人员,长期跟进药品研发相关项目。他告诉《中国新闻周刊》,多纳单抗主要针对早期阿尔茨海默病,而且实现的是减缓进展的结果。通俗讲,就是让患者变痴呆的速度没那么快,但疾病进展仍不可逆。
与多纳单抗一样,美国渤健公司(以下简称渤健)开发的阿杜卡玛单抗,日本卫材株式会社(以下简称卫材)和渤健联合开发的仑卡奈单抗也属于靶向淀粉样蛋白药物。
今年1月6日,FDA快速批准了仑卡奈单抗,也在业内引发巨大轰动。《新英格兰医学杂志》上发表了仑卡奈单抗的Ⅲ期临床试验结果。耶鲁大学医学院阿尔茨海默病研究室主任克里斯托弗·戴克是该论文的第一作者。
仑卡奈单抗的Ⅲ期临床试验中,共有1795名50~90岁患有早期阿尔茨海默病的参与者入组,试验组每两周注射一次仑卡奈单抗,使用的评估标准是临床痴呆评定量表。结果显示,18个月内,该药物将认知功能下降的速度减缓了27%。据美国全国广播公司1月10日报道,卫材宣布已向FDA提交全面批准的申请。该公司相关负责人曾表示,FDA可能在六个月内做出决定。
从数据看,礼来多纳单抗比仑卡奈单抗效果更亮眼。但国内外多名专家向《中国新闻周刊》表示,基于目前双方披露的临床数据来看,还不足以判断哪款药物更有效。
“这几款药相当于从侧面印证了‘Aβ假说’。”复旦大学附属华山医院神经内科主任医师郁金泰向《中国新闻周刊》表示,但对于两款药物的疗效,需要通过“头对头”临床试验才能下定论。“头对头”临床试验,即在开展的一项临床试验中,其他条件都一样,将受试者分三组,分别用这两款药及安慰剂。
美国亚利桑那州梅奥诊所阿尔茨海默病中心副主任和临床核心主任理查德·卡塞利接受《中国新闻周刊》采访时表示,淀粉样蛋白清除的临床影响相当温和,现有证据仍不足以证明“Aβ假说”的真实性。淀粉样蛋白已被证明是有毒的,所以它的去除有益,但疾病仍会以略有降低的速度继续进展。
礼来的临床试验中,为收集更多数据,还评估了552名高水平tau患者的用药效果,高水平tau意味着其是疾病后期患者。结果发现,高tau参与者与中等tau人群合并时,多纳单抗显示出积极结果。阿尔茨海默病评定量表和临床痴呆评定量表分别显示,阿尔茨海默病症状的进展速度分别减缓29%和22%。
5月15日,耶鲁大学阿尔茨海默病研究室主任戴克告诉《中国新闻周刊》,礼来药物试验的参与者tau蛋白主要是中等水平,这最大限度提高了其药物成功的机会。但高水平tau参与者是否有受益,或者受益较少,“这应是数据完整披露后重点关注的信息。”戴克说。
阿尔茨海默病药物因失败率太高,也被称为研发“黑洞”。2021年9月,美国阿尔茨海默病协会官方杂志、国际顶级学术刊物《阿尔茨海默病与痴呆》在线发表的一项研究中,研究人员通过整合多个数据库,收集了1995年1月1日至2021年6月21日期间进行的阿尔茨海默病临床试验。“阿尔茨海默病药物的研发失败率接近100%。”研究人员分析,1995~2021年26年间,在所有治疗领域,FDA批准了878种药物,其中只有6种适用于阿尔茨海默病。
加州大学旧金山分校精神病学和神经学教授迈克尔·维纳向《中国新闻周刊》表示,所有的药物研发都很难,但脑部疾病的药物研发尤其具有挑战性,因为它们很难诊断,而且治疗药物必须能够穿过血脑屏障才能进入大脑。维纳还是阿尔茨海默病神经影像学计划的首席研究员,该计划是世界上最大的阿尔茨海默病观察性研究。
周凌昀分析,所有药物研发,通常都是发病机制清晰后,才“水到渠成”,这也是为何阿尔茨海默病类药物的研发难度几何式增加的原因。据他了解,很多Ⅱ期临床试验结果还不错的阿尔茨海默病药物,一到扩大受试者人群的Ⅲ期阶段,就失败了。“这也就是为何多纳单抗和仑卡奈单抗弥足珍贵的原因。”他说。
这三种药物目前尚未在国内获批。中国老年保健协会阿尔茨海默病分会副主任委员、北京大学第一医院神经内科主任医师孙永安表示,现在阿杜卡玛单抗在海南博鳌已开始临床试验,国内入组了5名阿尔兹海默病患者。基于仑卡奈单抗已获FDA批准,未来国内也可能会批准这一药物。
用药风险存疑
阿尔茨海默病药物的研发成本有多高?前述2021年发表在《阿尔茨海默病与痴呆》的研究分析发现,1995~2021年,临床阶段阿尔茨海默病研发的累计支出估计为425亿美元,其中Ⅲ期临床试验的研发成本最高,达到240.65 亿美元,占比57%。该研究称,根据2014年一项分析,从非临床阶段到FDA批准,开发一种专门针对阿尔茨海默病的治疗方法估计总成本为57亿美元,并且需要超过13年时间才能完成。
研发成本的昂贵,决定了这类药物售价并不便宜。
据渤健官网信息,2021年6月上市后,按照10毫克/千克剂量每月一次静脉注射,阿杜卡玛单抗平均每人每年花费为5.6万美元,约39万元人民币。卫材2023年1月发文,按照10毫克/千克剂量每两周静脉注射一次,仑卡奈单抗平均每人每年花费2.65万美元,约18万人民币。获得快速批准的仑卡奈单抗并未给渤健带来营收增长。渤健4月25日公布的一季度财报显示,其阿尔茨海默病收入为负1800万美元。
2022年4月,美国医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)发布的一项决定称,将阻止医疗保险覆盖FDA批准的针对β-淀粉样蛋白的阿尔茨海默病药物治疗,包括阿杜卡玛单抗、仑卡奈单抗,以及其他可能在未来几个月内获FDA批准的单抗类药物。2023年2月,该中心在一份声明中表示,截至当日,前述决定并未改变。该中心指出,为了在全国范围内提供保险,CMS需要检查药物是否合理和必要。
目前,阿杜卡玛单抗、仑卡奈单抗均通过FDA的快速批准,这意味着需要进行额外的研究以确认预期的临床效益。
阿尔茨海默病单抗类药物的安全性问题也不容忽视。礼来公布的数据中,多纳单抗的脑肿胀和脑出血的发生率分别是24%、31%,超过渤健和卫材仑卡奈单抗的13%、17%。
“靶向淀粉样蛋白候选药物可以减缓某些人的认知能力下降,但对其潜在副作用的疑问仍然存在。”5月4日,《自然》发文称。该文章指出,接受多纳单抗治疗的患者,淀粉样蛋白相关成像异常(ARIA)发生率比安慰剂组高数倍,试验中3名患者在经历这种情况后死亡。“在多纳单抗临床试验中出现的3例死亡病例,和药物是否存在因果关系,还有待确认。”郁金泰表示。ARIA是阿尔茨海默病免疫疗法的常见副作用,最常见的症状是脑肿胀和脑部微出血。
“认识到这类药物具有严重的不良反应是极其重要的,多纳单抗也不例外。”悉尼新南威尔士大学神经精神病学教授、澳大利亚痴呆症网络联合主任裴明德·萨奇德夫向《中国新闻周刊》表示,礼来公司表示这些不良反应大多情况下是“轻度至中度”的,并在“适当的管理”后可以稳定下来,但仍有1.6%的人存在“严重”副作用。目前3名试验患者死亡的细节没有更多披露。
今年1月6日,FDA发布仑卡奈单抗获批通告时提到,该药物最常见的副作用是输液相关反应、头痛和ARIA。
仑卡奈单抗的临床试验中,有3名患者死亡。据路透社2023年1月报道,当日公布的一项尸检分析报告显示,一名65岁女性患者在接受试验中的仑卡奈单抗治疗期间发生中风,并接受了一种血栓破坏剂的紧急治疗,导致了致命脑出血和血管破裂。“在仑卡奈单抗的临床试验中,3例死亡与使用抗凝剂或急性溶栓剂有关。”国际知名阿尔茨海默病学术论坛Alzforum在5月4日的一篇文章中透露。
阿杜卡玛单抗的主要副作用也是ARIA。此外,阿杜卡玛单抗还因临床数据差异备受质疑。
据美国有线电视新闻网2021年6月报道,2019年3月,该药物的两项Ⅲ期临床试验被终止,因为其中一项不太可能在完成时达到主要目标。2019年11月,FDA的外周和中枢神经系统药物咨询委员会被要求就该药物的有效性证据进行投票。在该委员会的会议简报文件中,渤健指出,一项临床试验中,与安慰剂组相比,接受高剂量该药物治疗18个月的患者在认知健康方面的临床衰退减少了22%,这意味着阿杜卡单抗延缓了其早期阿尔茨海默病进展。
然而,前述委员会成员并未认同该结果。在回答“将一项阳性研究的数据视为阿杜卡单抗治疗早期阿尔茨海默病有效性的主要证据是否合理”的问题时,11名委员会成员均未投赞成票。
在郁金泰看来,药物让患者获益,且副作用带来的风险足够小,才会被批准上市。他表示,老年人本身脑内出血状况比较高发。用药后,血管壁上沉积的淀粉样蛋白被清除,有可能会导致被清除部位出现局部出血或肿胀。绝大多数副作用症状非常轻微,那些本身有脑内病变或微出血人群,更容易出现这些副作用。出现明显副作用的患者,停药后副作用也会逐渐缓解。
詹姆斯·罗认为,人们都想要安全又有效的药物,但临床使用的所有药物都有潜在副作用。医生和病人愿意承担这种副作用的风险程度取决于副作用的严重程度和可逆性,而这又取决于制药公司和临床试验的透明度。
卡塞利告诉《中国新闻周刊》,这类药物的安全性风险也受载脂蛋白E(APOE)基因型的影响,APOE E4基因携带者发生不良反应的风险高,那些携带两份APOE基因的人患病风险特别高。虽然只有2%的美国人携带APOE E4基因纯合子,但在阿尔茨海默病中,这一比例达到10%。他建议,在计划接受这种治疗的患者中进行APOE基因分型,以更好预测潜在的严重不良反应的可能性。
未来治疗应是什么样?
阿尔茨海默病人数在不断增加。世卫组织2019年发布的《全球公共卫生应对痴呆症现状报告》显示,截至当时,超过 5500万人患有痴呆症,其中65岁以上的女性占8.1%,男性占5.4%。预计2030年这一数字将增加到7800万人,2050年将增加到1.39亿人。
郁金泰表示,对这一疾病以前患者和家属不怎么重视,医生也不重视,医院病人较少。近年来,到门诊来看病的阿尔茨海默病患者人数明显增多。5月10日下午,在他接诊的53名患者中,至少有30多名是阿尔茨海默病患者。“四五十岁的患者比较常见。”他说。
“对于阿尔茨海默病治疗来说,最重要的是预防。”郁金泰分析说。近期,郁金泰团队发表的一项关于阿尔茨海默病危险因素图谱的研究发现,如果积极干预危险因素,可以预防47%~72%的痴呆症。
阿尔茨海默病属于痴呆症的一种类型。据全球知名医疗机构梅奥诊所披露,在全球约5500万痴呆症患者中,估计60%~70%患有阿尔茨海默病。在维纳看来,预防似乎是可行的,比如对没有症状的正常人进行血液检查和扫描,以确定他们是否患有早期阿尔茨海默病。
周凌昀表示,阿尔茨海默病防治的一个难点就在于早期诊断。通常很多患者确诊时,这一疾病已发展到中晚期。此时,这类单抗药物起到的效果就很有限,或基本无效。目前检测阿尔茨海默病更多是通过量表测试,类似于抑郁症的诊断方式。但正常老年人如果只是稍微有点记忆减退,不太可能会主动去医院做这类测试。
郁金泰分析,来医院看病的记忆力下降患者,很多人并非患阿尔茨海默病。他所负责的华山医院认知障碍病区收治住院的痴呆病人,有近20%是属于可以治愈和阻止疾病进展的痴呆症。
今后阿尔茨海默病的药物治疗会是怎样?郁金泰分析,未来可以尝试将改善症状的药物、改善tau蛋白过度磷酸化的药物一起服用,患者可能受益更大。此外,还可以尝试磁刺激、电刺激、认知训练等非药物类干预。
周凌昀分析,理论上,如果能够明确阿尔茨海默病的发病机制,有可能制造出一款“神药”一劳永逸。当还没弄清发病机制时,更可能的治疗办法是多种药物的联合使用。
詹姆斯·罗认为,与20年前相比,研究界对“Aβ假说”的看法更为复杂。淀粉样蛋白、Tau蛋白和炎症是联系在一起的,形成了一个损害大脑的“有毒联盟”。一旦患上阿尔茨海默病,并开始出现症状,许多tau蛋白等其他重要因素也在推动疾病发展。这些问题可能不是疾病开始的原因,但它们决定了疾病症状和认知退化速度,因此,治疗这些问题可能对减缓阿尔茨海默病症状产生重大影响。
佩明德表示,对于一种复杂的疾病,通常很难找到灵丹妙药。联合用药最终结果往往是控制疾病,而不是完全治愈它。“阿尔茨海默病不是容易被征服的敌人,但我们可以一点点地消除它,使它不再像现在这样令人恐惧。”他说。
“现在至少有了几种有希望的药物,这是对抗痴呆症药物竞赛的开始,而不是结束。”詹姆斯·罗告诉《中国新闻周刊》,目前,全球范围内有超过170项针对阿尔茨海默病的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验,测试了140多种不同的药物,其中只有少数抗淀粉样蛋白。他提醒,目前在阿尔茨海默病药物研发领域,长期目标是很好治疗早期阿尔茨海默病,甚至在症状出现之前进行治疗,以预防晚期阿尔茨海默病。但对早期阿尔茨海默病患者而言,患者早晚会进展到晚期,因此针对躁动、精神病、冷漠等晚期阿尔茨海默病症状的临床试验也非常重要,不能忽视。
(文中周凌昀为化名)
《中国新闻周刊》2023年第18期
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